众所周知，恶性肿瘤严重危害人类生命健康，其中，实体肿瘤占临床恶性肿瘤85%以上，而乏氧是实体肿瘤的重要特征之一。由于肿瘤乏氧区的存在，降低了肿瘤对放疗、化疗的敏感性，导致肿瘤新生血管及乏氧诱导因子的形成，诱发肿瘤细胞的复发、侵袭和转移，成为肿瘤难以治愈的根本原因。因此，针对乏氧肿瘤的高效治疗是国际医学界公认的实现肿瘤彻底治愈必须克服的重要难题。
中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员、步文博研究员带领的研究团队，在稍早期的研究工作中已成功实现了高灵敏氧感应探针实时监控乏氧肿瘤区氧合状态（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (27), 9701–9709.），在此基础上，最近他们借助于稀土化学组分调控和微结构功能化设计，提出了“克服乏氧”、“利用乏氧”和“规避乏氧”三种全新的乏氧肿瘤治疗策略，在新型多功能稀土纳米诊疗剂用于乏氧肿瘤的高效精准治疗中取得了系列重要创新进展。
首先，基于“克服乏氧”的治疗策略，他们设计了一种新型的复合结构稀土纳米诊疗剂（如图1所示），即利用负载上转换纳米诊疗剂（UCSs）的MnO2纳米片层（UCSMs），可以同时实现乏氧响应型上转换发光（UCL）成像和氧增强型光动力学治疗（PDT）/放疗协同治疗。该结构设计不仅可以借助于UCSMs中黑色MnO2与乏氧实体瘤内酸性H2O2还原成无色Mn2+，恢复被MnO2淬灭的UCSs的发光信号，实现高灵敏UCL成像，用于精确定位乏氧肿瘤的位置；同时，利用MnO2与酸性H2O2之间的氧化还原反应，可以产生大量的O2，有效提高乏氧区的氧分压，显著增强光动力学治疗和放疗对乏氧实体瘤的协同杀伤作用，从而达到抑制乏氧实体瘤的生长、侵袭和转移的目的（Adv. Mater., 2015, 27, 4155–4161）。
其次，基于“利用乏氧”的治疗策略，他们设计了一种基于上转换发光探针、光敏剂分子和生物还原性药物共担载的新型多功能纳米诊疗体系（如图2所示），实现了动力学治疗（PDT）/化疗（即生物还原性治疗）高效协同治疗。该结构设计的创新思路是借助于光动力学治疗技术耗氧的特点，并利用由此所产生的乏氧微环境，协同增强生物还原药物对乏氧肿瘤的杀伤力；即借助于高组织穿透深度的近红外激发光，激发探针发出紫外光和可见光，用于激活光敏剂分子，PDT产生的1O2可以破坏肿瘤微血管，加剧肿瘤细胞微环境乏氧程度，进而显著提升生物还原药物的抗癌效果，最终达到高效治疗实体肿瘤的目的。活体动物实验证实，基于光动力学治疗和生物还原性药物的协同治疗的效果，明显优于任何一种单一治疗模式或两种治疗模式简单加和的效果，体现了协同治疗在高效治疗乏氧实体肿瘤中的显著优势 (Angew. Chem. Int. Ed.,. 2015, 54, 8105–8109）。
最后，基于“规避乏氧”的治疗策略，他们设计了两种新型多功能稀土诊疗剂，分别利用肿瘤微环境中的水分子和原位控释的NO分子，实现了基于乏氧肿瘤的“X射线诱导X-PDT/放疗”和“X射线诱导NO控释/放疗”两类高效双模式协同治疗。（1）X射线诱导X-PDT/放疗：巧妙地将稀土闪烁晶体（LiYF4:Ce）与宽禁带半导体量子点ZnO融合为核壳复合结构（图3），在临床放疗高能X射线照射下，功能内核LiYF4:Ce下转换的紫外光被ZnO吸收，用于产生光生电子-空穴对（e--h+），h+与肿瘤微环境中的水分子（而不是氧分子）反应产生极强氧化性的羟自由基（●OH），●OH对肿瘤细胞器具有极强的的氧化破坏作用，从而诱导癌细胞死亡；这种新型光敏剂不仅克服了传统PDT激发光源活体组织穿透深度低的缺陷，而且这种新型的X射线诱导X-PDT治疗效果几乎不依赖于肿瘤内的氧分压大小，从而显著提高X射线的能量利用率，对临床乏氧肿瘤的高效微创治疗具有重要意义（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54: 1770–1774）。（2）X射线诱导NO控释/放疗：针对NO分子具有放疗增敏效应，可辅助用于乏氧肿瘤的高效治疗，他们设计了一种基于X射线控释NO的稀土纳米诊疗剂（如图3所示），即基于稀土上转换发光探针（UCNPs）的介孔氧化硅复合结构，通过在介孔孔道中嫁接硫醇（R-SNO），成功构建了一种基于X射线控释NO和乏氧肿瘤可控放疗增敏的新型多功能稀土纳米诊疗剂；这类新型多功能稀土纳米诊疗剂不仅可以实现X射线响应下的NO原位快速释放，同时在放疗X射线的照射下，可以高效破坏乏氧细胞核内DNA，促进乏氧肿瘤细胞的坏死和凋亡，显著抑制乏氧肿瘤的生长，从而达到乏氧肿瘤可控治疗的目的（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie.201504536）。
该系列研究得到了国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会等相关基金资助，将有望在未来针对恶性乏氧实体瘤的诊治过程中发挥重要作用，同时也为拓展临床某些重大疾病的多模态影像介导下的高效原位治疗等新型医疗技术提供借鉴性研究思路。
图1.基于“克服乏氧”的策略高效治疗乏氧实体肿瘤的示意图
图2.基于“利用乏氧”的策略高效治疗乏氧实体肿瘤的示意图
图3.基于“规避乏氧”的策略高效治疗乏氧实体肿瘤的示意图
